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长期暴露于噪音中通常会导致噪音诱发的听力损失（NIHL）。耳鸣是幻象声音的产生，也可能是由于暴露于噪声而引起的，尽管对其潜在机理的理解是有限的。然而，最近的研究揭示了与NIHL和耳鸣有关的神经过程，从而导致了潜在的新型治疗方法。这篇综述基于对中央听觉可塑性和听力适应性变化的最新研究，着重于对NIHL的评估，可用的治疗方法以及新的药物和非药物治疗方法的开发。我们讨论了NIHL的机制和适应不良的可塑性，耳鸣触发器的神经元方面，以及诸如噪音引起的脱除咖啡因后的耳鸣背后的耳蜗核的耳鸣相关神经变化等机制。我们包括最近研究的观察结果，包括我们自己对耳鸣的相关风险和新兴治疗方法的研究。对神经可塑性和中枢听觉系统适应性变化的了解不断增加，尽管仍然急需评估和早期发现听力障碍的研究，但NIHL是可以预防的，短暂性异常可能是可逆的。由于尚无治疗可完全逆转与噪声相关的损害，因此必须采取预防策略并增强对听力健康的认识。对神经可塑性和中枢听觉系统适应性变化的了解不断增加，尽管仍然急需评估和早期发现听力障碍的研究，但NIHL是可以预防的，短暂性异常可能是可逆的。由于尚无治疗可完全逆转与噪声相关的损害，因此必须采取预防策略并增强对听力健康的认识。对神经可塑性和中枢听觉系统适应性变化的了解不断增加，尽管仍然急需评估和早期发现听力障碍的研究，但NIHL是可以预防的，短暂性异常可能是可逆的。由于尚无治疗方法能够完全逆转与噪声有关的损害，因此必须采取预防策略并提高对听力健康的认识。
关键词：中枢听觉系统;耳蜗损伤;剥夺权利;隐性听力损失;适应不良的可塑性;神经可塑性;噪声引起的听力损失;耳鸣
1.简介长期接触噪声会导致感音神经性耳聋，通常称为噪声诱发的听力损失（NIHL）。幻影听觉耳鸣也可能是由于噪音暴露引起的，尽管迄今为止对耳鸣的潜在病理生理学的了解还很有限。根据世界卫生组织的数据，到年，全球约有4.66亿人失去听力障碍，预计到年将增加近一倍。约有万儿童患有听力损失；并且高达60％的病例是可以预防的[1]。在全世界的青少年中，约有11亿人患有NIHL，主要来自使用耳机和个人音乐播放器或其他娱乐噪音[2]。暴露于过度职业噪声（超过85分贝的声音强度）是NIHL的成人美国工人[之间的已知的原因，用12％的患病率-19％3，4]，15％-34％在加拿大[5]，日本为10％[6]。同样，一项系统的审查发现，职业噪声暴露导致工人中NIHL的7％–21％，在工业化国家中最低，而在发展中国家中最高[7]。与NIHL的风险较高最有关联的产业和活动已被确定为军事，林业，农业，渔业，猎[4，7]。在台湾人进行了一些研究中谁被暴露于这两种有机溶剂的工人和噪声在特定行业，如炼油厂，液体石油气输注工厂，和粘合材料的制造寻址NIHL[8，9，10]。同时暴露于这些危害工人发现显著更可能具有比只有噪声的基团和/或行政办事员[在≥25分贝的听力损失8，9]。发现炼油厂工人自我报告的听力损失症状与低频和高频听力损失增加相关，这表明自我报告的症状提供了NIHL的早期征兆[10]。此外，使用手持式电动和气动工具的从链锯到牙科设备暴露工人噪声和振动的上半身被认为是有害听力[11，12，13]。大多数国家/地区的工人必须遵守有关噪音暴露的工作场所法规。参与嘈杂的专业工人必须佩戴护具，和雇主可授权限制工人的工作时间，以减少噪音暴露，定期提交噪声监测工作环境，甚至为员工提供健康检查[14，15，16，17]。
每周超过五个小时的噪音超过89dBA可能会导致永久性听力损失[18]。导致NIHL和相关耳鸣加速的其他因素可能包括吸烟，糖尿病和低运动量，以及不可改变的因素，例如衰老，遗传和种族/种族影响。尽管不认为性别是主要的危险因素，但在年轻人中，男性比女性更有可能从事与危险有关的行为，例如高风险的噪音活动[19]。]。然而，在中国进行的一项研究发现，年龄和性别与老年人的听力损失密切相关，而该人群中其他突出的危险因素是耳部疾病，高血压，动脉粥样硬化，噪声暴露和耳毒性药物[20]。当异常的体感输入影响听觉通路时，头部和颈部的损伤也会触发导致耳鸣的机制[21]。几项研究强调了非听觉大脑区域参与耳鸣的病理生理学，包括与通常“调出”听觉通路的耳鸣信号的边缘系统失去连接，以及听觉和额叶的网络功能失调。-striatal电路[22，23，24]。然而，许多问题仍有待回答。
这篇综述探讨了以下问题：听力障碍的早期迹象，耳鸣和噪音暴露之间的联系，NIHL的可预防性，可能感官神经性听力损伤的逆转，所谓的“隐性”听力损失的检测，评估和检测的发展，适当的预防计划，中央听觉系统适应变化以及发展中的处理方法。
2.当前知识概述长时间暴露于噪音下会导致毛细胞连续凋亡和螺旋神经节神经元退化，逐渐降低语音识别能力并增加听力阈值，这可能会导致永久性听力损失[25]。同时，噪声暴露会导致耳蜗血管收缩并干扰细胞能量代谢，从而产生大量自由基，例如活性氧（ROS）。一种治疗目标是在永久性听力丧失发生之前减轻细胞凋亡和耳蜗损伤。
听力图，确认听力损失很早就被认为是诱发个人耳鸣最重要的条件[26，27]。研究结果表明，耳鸣是由中央听觉结构中异常的神经变化产生的，这些变化发生在听力损伤或耳蜗损伤，如听力图或其他更敏感的措施（如影像学，脑磁图和听觉诱发的）中潜在[28，29，30，31]。神经可塑性参与这些变化，包括皮层下和皮层听觉区域神经元之间的自发活动，爆发和同步活动，以及从体感到失聪的听觉结构的增强输入[32]。长期NIHL后出现严重耳聋的患者只能依靠人工耳蜗或助听器来改善听力；为了完全恢复听力，需要再生毛细胞[18]。大脑区域的适应性不良可塑性可能是耳鸣相关神经变化的基础，从而导致自发放电频率增加，以及听觉皮层和其他大脑区域的神经元之间同步[21]]。泰勒（Tyler）等人（）的心理模型建议，应将与耳鸣有关的神经活动与与耳鸣反应有关的神经活动区分开来[33]。然而，尽管提出了几种减轻耳鸣反应的不同方法，但尚无治愈方法。
动物模型为NIHL的研究提供了重要信息。在动物中，仅暴露24小时后听力损失会损害内耳的感觉毛细胞[34]。动物模型提示的与耳鸣有关的神经变化表明耳蜗核的变化并延伸到听觉皮层和大脑的其他区域[34]。在人体研究中，对耳鸣患者的功能成像还显示，在涉及注意力，情感和记忆的非听觉大脑区域中观察到了神经变化[24]，与Tyler等人提出的心理模型一致。（）。建议与情绪和注意力有关的状态有助于耳鸣的维持[21]。虽然大多数耳鸣是由NIHL引起的，并伴有中枢听觉通路的变化，但这些变化的位置尚不清楚，也存在争议。耳鸣患者的影像学研究（例如，功能磁共振成像[fMRI]，正电子发射断层扫描，磁脑图）已证明其在非听觉的边缘脑结构（包括海马和杏仁核）中具有活性[35]。虽然耳鸣信号的最初产生可能发生在听觉系统中，但反应必须涉及边缘系统和其他大脑区域[23]。
最近的一些综述研究强调了NIHL的适应不良可塑性，涵盖了耳鸣触发的详细神经元方面，噪声诱发的脱除咖啡因后耳蜗核中耳鸣产生的潜在机制，以及耳鸣信号沿上升核的传递途径。作为治疗方法，以减少对受影响的个体[的生活质量耳鸣的影响21，36，37，38，39]。人们普遍认为NIHL是可以预防的，关于耳鸣及其潜在机制以及与NIHL毫无疑问的联系，还有更多的知识要学习。所有作者都强调了提高公众对当今世界噪声污染和潜在听力损失的认识的重要性。
3.听力损失评估当前，大多数听力学评估都是非侵入性的，并且侧重于周围呈现的声音，从而衡量个人听到不同频率的能力。纯音听力测定可以识别个人的听力阈值，并可以确定听力损失的程度，类型和配置，作为诊断和后续管理的基础。它可有效用于阈值测听和筛查，在检测感音神经性听力障碍方面具有92％的灵敏度和94％的特异性[40]。更全面的评估还可能涉及完整的耳鼻喉科检查，尤其是如果患者的主诉包括耳聋，眩晕，中耳痛或耳漏，以及感觉到的听力损失。
耳蜗后筛查通常是在听力损失突然发生或进展迅速，或者是非对称性感音神经性损失时进行的。这可能涉及听觉脑干反应测试和/或g增强磁共振成像（MRI），以检测耳蜗后病变，例如前庭神经鞘瘤，小脑桥脑角肿瘤，多发性硬化或中风[41]。
越来越多地进行结构性神经影像学研究，以评估听力损失对大脑的影响。MRI技术尤其对白和灰质结构的变化敏感，并允许在宏观层面进行定量评估。结构MRI可以与fMRI结合使用，以提供脑图和生物标记物，以纵向追踪扩增[42]。听觉通路的和听觉神经的扩散张量成像可以在患者的长期单侧听力损失来执行。43，44]。
还进行了更复杂的实验室研究，以阐明中枢神经系统（CNS）与听力损失的关系。因为听觉处理始于耳蜗，然后由感觉性毛细胞检测到的声音随后通过多种类型的螺旋神经节神经元传递到CNS，所以听力评估有时会针对包括CNS在内的耳蜗后区域。耳蜗中的机械敏感性毛细胞通过向螺旋神经节神经元（SGN）释放谷氨酸，将听觉信息传递给CNS。在分子研究中已鉴定出不同的SGN亚型，并发现它们具有不同的形态，神经支配模式和发射特性[45]。在不同的动物研究中，SGN的电生理特征在同一个耳蜗区域被局部区分，显示出不同水平的衰老敏感性和与噪声相关的神经毒性[46]。在衰老和暴露于噪音的大鼠中的单纤维记录研究表明，高阈值神经元的数量减少了，但确切的机制仍知之甚少。正在进行的螺旋神经节神经元的遗传研究和单细胞RNA分析正在进行中，以评估CNS与听力损失的关系。
当前临床听力学评估中的困难包括这样的事实，即某些听力阈值在正常范围内（=25dBHL）的个体仍然发现在嘈杂的环境中难以清晰听见。这种情况通常被称为“隐性听力损失”，与听力阈值变化引起的损失明显不同。但是，应该意识到，0dBHL是年轻人的平均听力。有些人在21岁时的HL阈值为-10dB。如果目前他们的阈值是0dBHL，则他们现在有感音神经性听力损失。自我报告耳鸣的个人也可以具有阈值等于或小于25dBHL的听力图。可以测量耳鸣，重点在于其音调，响度和掩盖能力，并使用各种幅度估计程序[47，48]。个体对耳鸣反应，如思想，情感，听觉，睡眠和浓度，也可以使用问卷来测定[49，50，51]。例如，可以通过以2dB的步长增加Hz的脉冲音的电平来测量耳鸣的响度，直到声音达到患者感知到的等于他/她耳鸣响度的强度[51为止]]。甚至在听到一声巨响后可能发生的听力损失也会损害耳蜗毛细胞和听觉神经纤维之间的突触，但并非总是可以通过纯音阈值检测到。在小鼠中，有一些方法可以测量听觉中脑神经元对柔和响亮的声音环境做出反应的能力[52]。
耳鸣觉反射（GPIAS）的间隙前抑制被保留用于耳鸣评估，尤其是在耳鸣动物模型中[53]。该测试方法基于以下想法：在测试过程中耳鸣可填补这一空白。GPIAS测试方法已经在动物模型中用于评估耳鸣，现在正在人类中进行测试以表明耳鸣的存在[53]。但是，这种方法仍存在争议，其在评估中的价值仍有待证明。
评估的总体目标是及时发现早期听力问题，以便采取措施防止进一步的损害。因此，听觉评估必须考虑早期的瞬态变化，包括何时以及如何开始出现各种知觉异常，而且重要的是，要在永久性听力障碍发生之前做到这一点。
4.目前的治疗方法仅针对听力损失或耳鸣时，治疗方法必然有所不同。例如，干细胞疗法主要针对听力损失，迷走神经刺激主要针对耳鸣。在这里，我们回顾了当前的治疗方法，包括那些通常用于治疗听力损失的方法以及一个单独的“耳鸣管理”小节。
4.1。人工耳蜗尽管助听器已成为解决与衰老或噪声暴露相关的听力损失的常规解决方案，但对于有严重感音神经性听力损失的成人和儿童，可能需要手术植入电子设备。尽管这些耳蜗植入物已经使用了三十年，并且使用量稳步增加，但是仍不容易预测其改善。语音感知会给接收者带来挑战[54]。尽管成功的结果占主导地位，但总不能解释糟糕的结果。今天，耳蜗植入物听觉性能可以在原位进行测量，这是一种相对较新的研究方法，有望改善耳蜗植入[成功率54，55]。
4.2。药物治疗用于治疗听力下降的药物包括谷氨酸抑制剂，例如卡佛琳（Tioverx），曲美他嗪抗缺血剂的衍生物，例如曲美他嗪二盐酸盐（Adexor），以及内耳的利多卡因灌注，专门用于耳鸣。这些治疗并非在所有国家获得和有效性的报告是有争议的[56，57，58]。
NIHL中的损害包括机械剪切力，氧化损害和谷氨酸兴奋性毒性，其中任何一种都可能成为接触后治疗和预防的最终目标。然而，就预防因素而言，避免噪音仍然是当前的现实。
4.3。抗氧化剂动物研究表明，来自人体生化途径的抗氧化酶，尤其是谷胱甘肽，在暴露于噪音后，其耳蜗中的抗氧化剂增加。谷胱甘肽作为有效的抗氧化剂，在噪声暴露后清除了耳蜗中的自由基，大量抗氧化剂酶SOD1和HO-1基因的转录也提供了一定的保护作用[59]。在动物模型中的这些观察结果表明，可以通过补充外源抗氧化剂来降低或减轻强烈噪声的影响，无论是突然的（枪声）还是随着时间的推移（例如工作场所的噪声）。
4.4。耳鸣管理由于耳鸣无法治愈，因此治疗通常需要广泛，综合的治疗方法。治疗通常包括咨询，助听器和声音疗法[60]。各种辅导策略的存在，从指令到协作[48，61]。受影响的主要领域是思想和情感，听力，注意力和睡眠[51]。同时，认知行为疗法已经都强调和挑战[48，62]。助听器可以帮助沟通和耳鸣[63]。可以使用多种声音治疗方法（35），最近的一项研究证明了声音治疗对某些人的有效性[64]。也已经尝试过针灸和电磁刺激。膳食补充剂是在治疗耳鸣中广泛使用，包括银杏，脂类黄酮，锰，镁，褪黑激素，维生素B12，和锌[65，66]。
5.发展中的治疗最近有关听力损失评估，预防和治疗的临床试验结果为目前的做法以及可用的筛查和治疗策略指明了道路。面临的挑战是多方面的，包括在选择耳鸣的亚型和注重个体差异在听力损失[困难48，67]。在这里，我们描述了新兴的听力损失治疗方法（5.1、5.2），尤其是耳鸣相关性听力损失（5.3-5.5）。
5.1。遗传性和获得性听力损失5.1.1。分子疗法深入细致的研究朝向保护感觉毛细胞中，听觉神经元和连接毛细胞的带状突触，主要侧重于基因和基于细胞的疗法[38，68]。目的是防止原发性听觉神经元丧失，并在严重的听力丧失（包括遗传性丧失和获得性丧失，如NIHL）中支持听觉神经元纤维的再生。一些被测试的药物正在与人工耳蜗一起使用，而另一些涉及局部递送到耳蜗的药物。
5.1.2。干细胞疗法已经发现干细胞的分化和毛细胞的再生是有前途的。如果毛细胞能够再生，则可以预防或完全消除噪声引起的听力损失[18]。在动物研究中，将干细胞分化为毛细胞和听觉神经元的成功率很高，可以恢复丧失生命力的动物的听力[69]。这种基于细胞的疗法最终可能会为更多的患者提供接受人工耳蜗的机会。
5.2。耳鸣5.2.1。中央听觉可塑性针对中枢听觉可塑性的实验研究是一种方法。例如，动物研究的目标是耳鸣动物大脑区域的适应不良可塑性，其目的是逆转代表声音幻影感知的病理神经活动（迷走神经刺激（VNS）与声音刺激相结合以改变皮层可塑性）[70]。，或旨在直接逆转耳鸣活动，通过使用双峰（听觉-体感）刺激来瞄准耳蜗后侧核中梭形细胞的适应不良可塑性[71]。旨在逆转代表声音幻影感知的病理神经活动的治疗方法是基于动物模型中的神经元测量结果。这两种潜在的治疗方法都在临床试验中，并且已经通过精确的单神经元研究出现，同时使用GPIAS评估耳鸣[53]。目前，尚无治愈耳鸣的方法，研究兴趣特别高。
5.2.2。神经可塑性在Shore等人的评论中。[38]，通过将VNS与声音刺激相结合，可以改变皮层可塑性以增加耳鸣区域外声音的表达，从而使整个初级听觉皮层的活动正常化。另一个旨在逆转耳鸣活动的有前途的方法直接针对耳蜗背核中梭形细胞的适应不良可塑性，该方法使用双峰（听觉体感）刺激在神经元中诱导长期抑郁症（LTD），表现出长时程增加。长期增强与耳鸣有关[71]。在人类受试者中，为期28天的LTD-target双峰刺激降低了耳鸣的响度及其刺耳性。
5.2.3。钾通道的调节尽管已经研究了许多治疗耳鸣的药理方法，但都没有对耳鸣响度产生一致的影响[72]。然而，钾离子通道调节剂（例如，用于癫痫的瑞替加滨）已在动物研究中显示出希望[73]，并且可能通过改变引起神经系统过度兴奋的钾电流来进一步缓解耳鸣。持续进行Kv7活性降低的噪声小鼠可能会产生耳鸣。噪音暴露后重新建立Kv7活性的小鼠似乎对耳鸣具有抗性[74]，这暗示了耳鸣病理生理学的药物靶标。
6.筛查和预防策略听力损失的发生率和患病率的上升趋势部分归因于人口变化，例如全球人口增长，老年人比例（65岁）和预期寿命的增加[1]。然而，虽然与衰老相关的感觉神经性听力损失通常被认为是永久性听力障碍的主要原因，以及常见的耳部疾病，例如慢性中耳炎和儿童疾病（例如麻疹，腮腺炎，风疹），暴露于职业和娱乐性噪音的NIHL也被认为是一个突出的原因-噪声污染也在增加。由于可以通过预防措施降低某些类型的听力损失的发生率，因此世卫组织于年开始促进听力健康教育和听力保健，提高公众对听力损失的认识，并制定预防策略以减少接触已知风险因素（如职业病）的风险。和娱乐性噪音[6]。
随着人们对噪声不利影响的意识增强，医疗保健提供者通常会建议使用个人听力保护（PHP）和听力保护设备（HPD）；在被调查的美国成年人中，只有大约8％的人报告在体育活动或娱乐活动中使用HPD[75]。可采用简单的预防措施来帮助数百万受过度噪声暴露影响的个体，不仅在听力损失和耳鸣方面，而且还对不良健康后果（例如睡眠，血压，认知，心理健康和生活质量）产生影响。
针对听力损失的工作场所预防计划的特点是基于《职业安全与健康法》（OSHA）\法规，该法规对噪声暴露进行了严格限制。最近的一项研究探讨了在啮齿动物中发生的噪声诱发的耳蜗神经病是否可以证明OSHA法规的变化是合理的，该研究认为（1）与啮齿动物相比，人类不易受到暂时性阈值变化和耳蜗损害的影响，（2）已经引起啮齿动物耳蜗损害的暴露已经超过OSHA限制[76]。因此，作者认为，现在考虑OSHA允许的现有噪声暴露可能导致人的耳蜗神经病为时尚早。美国的各行各业，包括商业航空公司，煤矿，造船，建筑和某些制造过程以及军事行动，都试图遵循OSHA指导的全面工作场所预防计划，以保护员工的听力健康。
7.结论所有人都受到噪音的干扰。但是，尽管NIHL的发病机理很复杂，但很大程度上可以预防耳蜗神经病变。我们对神经可塑性和中枢听觉系统的适应性变化的理解的进步表明，可能有可能在短暂出现时逆转暂时性异常，但正在进行的研究仍然至关重要，特别是在评估和永久性听力障碍之前进行早期检测。动物和人体研究的结果对增进我们对NIHL产生的神经机制的理解至关重要，对于开发有效的治疗和疗法至关重要。研究必须继续研究减少那些患有此类听力障碍者的NIHL和改善其生活质量的方法。
作者贡献研究构想和设计：T.-CW；数据分析和解释：T.-CW，T.-YC，RT，Y.-JL，W.-ML，Y.-WS，W.-YL，Y.-WC，C.-DL，M。-HT;手稿的起草：T.-CW，T.-YC，RT，Y.-JL，W.-ML；关键修订和最终批准：T.-CW，T.-YC，RT，Y.-JL，W.-ML，Y.-WS，W.-YL，Y.-WC，C.-DL和M。-HT;整个研究的完整性保证人：T.-CW，T.-YC，RT，Y.-JL，W.-ML；知识内容和文献研究的定义：T.-CW，T.-YC，RT，Y.-JL，W.-ML；行政，技术或物质支持：T.-YC，Y.-WS，W.-YL，Y.-WC；监督：T.-YC，RT，C.-DL，M.-HT所有作者均已阅读并同意手稿的出版版本。
资金这项研究得到了台湾科学技术部（MOST--B--）的部分资助。
致谢我们要感谢理查德·萨尔维（RichardJ.Salvi）教授提出的有见地的意见和建议，这些意见和建议对手稿有所改进。
利益冲突作者没有利益冲突要声明。
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